为什么小分子很难直接靶向RNA

问题描述

精选答案

首先要把小分子药物作用原理搞清楚。

小分子药物通过结合到靶蛋白特定位点来促进或者抑制该蛋白的功能，这种位点可能有氨基酸序列特异性或者蛋白质三维结构特异性。对于RNA来说，仅由四种核苷酸排列而成，相比于由20种氨基酸组成的蛋白质来说，序列的特异性需要更大的序列长度来维持，否则有很大脱靶的风险，做过siRNA干扰的人都知道，siRNA要设计成20nt左右，即使这样，仍有脱靶的情况。而识别序列增加也需要空间上相对更大的小分子来识别，这样一来不知设计出的小分子是否还是小分子。另外，rna形成的空间结构研究较少，或者说并没有形成复杂的空间结构，只是自身通过碱基互补配对形成的二级结构，所以从空间结构特异性出发研发小分子也有很大困难。再者，小分子与蛋白结合后，很多情况只是影响其部分功能，比如袁钧瑛教授发现的nec1，仅仅block细胞坏死通路中关键蛋白RIP1的激酶活性，抑制细胞坏死，但不影响它招募其他蛋白形成复合物在NF-kB通路中的作用。如果小分子靶向mRNA，将从根源上抑制了蛋白的产生，缺少了某个蛋白可能会给细胞带来更大的负面影响。题主提到非编码RNA，现在有研究表明人类的一些先天性疾病是和非编码RNA有关，如小胖威利症，这种疾病能否通过RNA来治疗还有待进一步研究研究。